Najstaršia zmienka o ostrove pochádza zo 6. storočia pred naším letopočtom. Vtedy tu pristáli Korinťania. Lefkada už vlastne v tej dobe nebola ostrovom, ale polostrovom, s pevninou spojeným s úžinou, brániacou prístupu k južnej časti. Korinťania preto úžinu prekopali. V priebehu peloponézskej vojny sa Lefkada pridala ku Sparťanom. Ostrov spravovali do roku 197 pr. n. l. Macedónčania.
O Lefkade sa z hľadiska historických prameňov zachovalo minimum informácií. O ďalšom významnom historickom míľniku sa teda dozvedáme až z 13. storočia a týka sa výstavby pevnosti Santa Maura. V tomto období bola Lefkada pod nadvládou Talianov z klanu Orsini.
Tých ale už v polovici 14. storočia vystriedali franskí rytieri a z ostrovanov urobili otrokov. Pamiatkou na nich je kostol Aghia Mavra, ktorý bol pristavený k hradu. Aghia Mavra bol vtedy názov celého ostrova.
Netrvalo dlho a v roku 1362 sa k moci dostáva pôvodom benátska rodina De Tocci. Pomery na ostrove sa menia, Lefkada sa rozvíja a toleruje sa i slobodná voľba náboženského vyznania. Toto šťastné obdobie skončilo okolo roku 1479, kedy ostrov obsadili Turci.
Pustošenie, zabíjanie, zotročenie, bieda a pirátstvo. Takto by sa slovami dalo opísať to, čím si v tomto období musel ostrov prejsť. Zmena nastala takmer až o dvesto rokov, kedy sa na Lefkadu vrátili Benátčania. Blahobyt ostrovanov sa však zlepšil minimálne.
Jónske ostrovy sa pred koncom 18. storočia dostali pod správu Ruska. Následné obdobie sa nieslo v znamení striedania vlád. Oblasť ďalej patrila pod Turecko, následne Francúzsko a nakoniec Veľkú Britániu. Ostrovy vyhlásili v roku 1815 samostatnosť, stále ale pod protektorátom Britov.
Až v roku 1864, o päťdesiat rokov neskôr, sa Lefkada konečne pripojila ku Grécku, trvalo ale viac ako ďalších sto rokov, než definitívne skončil vojenský režim.